Jakie są główne elementy w badaniach asocjacyjnych całego genomu?

W badaniach asocjacyjnych całego genomu (GWAS):

1. Jakie są główne elementy?
2. Dlaczego są używane?
3. Jak są obliczane?
4. Czy można przeprowadzić badanie asocjacyjne obejmujące cały genom bez użycia PCA?

W tym szczególnym kontekście PCA stosuje się głównie do uwzględnienia specyficznych dla populacji zmian w rozkładzie alleli na SNP (lub innych markerach DNA, chociaż znam tylko przypadek SNP) w trakcie badania. Taka „podbudowa populacji” powstaje głównie w wyniku różnych częstości występowania mniejszych alleli w genetycznie odległych przodkach (np. Japońskim i czarno-afrykańskim lub europejsko-amerykańskim). Ogólny pomysł został dobrze wyjaśniony w Population Structure and Eigenanalysis , autorstwa Patterson i in. ( PLoS Genetics 2006, 2 (12)) lub specjalny numer Lancet dotyczący epidemiologii genetycznej (2005, 366; większość artykułów można znaleźć w Internecie, zaczynając od Cordell & Clayton, Genetic Association Studies ).

Konstrukcja głównych osi wynika z klasycznego podejścia do PCA, które stosuje się do skalowanej macierzy (osobniki według SNP) obserwowanych genotypów (AA, AB, BB; powiedzmy B jest allelem mniejszym we wszystkich przypadkach), z wyjątkiem tego, że można zastosować dodatkową normalizację w celu uwzględnienia dryfu populacji. To wszystko zakłada, że ​​częstotliwość mniejszego allelu (przyjmując wartość w {0,1,2}) można uznać za liczbową, to znaczy pracujemy w modelu addytywnym (zwanym także dawkowaniem allelicznym) lub dowolnym równoważnym, który miałby sens . Ponieważ kolejne ortogonalne komputery będą uwzględniać maksymalną wariancję, zapewnia to sposób na wyróżnienie grup osobników różniących się poziomem mniejszych alleli. Oprogramowanie używane do tego jest znane jako Eigenstrat . Jest również dostępny wegscore()funkcja z pakietu GenABEL R (patrz także GenABEL.org ). Warto zauważyć, że zaproponowano inne metody wykrywania podstruktury populacji, w szczególności opartą na modelach rekonstrukcję klastrów (patrz odnośniki na końcu). Więcej informacji można znaleźć przeglądając projekt Hapmap oraz dostępny samouczek pochodzący z projektu Bioconductor . (Wyszukaj fajne samouczki Vince'a J Careya lub Davida Claytona w Google).

$\pm 6$Rozwarstwienie ludności w pomocy online.

Biorąc pod uwagę, że analiza własna pozwala odkryć pewną strukturę na poziomie osobników, możemy wykorzystać tę informację, próbując wyjaśnić obserwowane różnice w danym fenotypie (lub dowolnym rozkładzie, który można zdefiniować zgodnie z kryterium binarnym, np. Chorobą lub kontrolą przypadków sytuacja). W szczególności możemy dostosować naszą analizę do tych komputerów (tj. Oceny czynnikowej osobników), jak pokazano w analizie głównych składników koryguje stratyfikację w badaniach asocjacyjnych całego genomu , Price i in. ( Nature Genetics 2006, 38 (8)), a później praca (był ładny obraz pokazujący osie zmienności genetycznej w Europie w genach lustrzanej geografii w Europie; Natura 2008; Ryc. 1A przedstawiony poniżej). Należy również zauważyć, że innym rozwiązaniem jest przeprowadzenie analizy warstwowej (poprzez uwzględnienie pochodzenia etnicznego w GLM) - jest to na przykład łatwo dostępne w pakiecie snpMatrix .

Bibliografia

1. Daniel Falush, Matthew Stephens i Jonathan K Pritchard (2003). Wnioskowania o strukturze, używając danych genotypów populacji wielu loci: połączenie skorelowane alleli loci i częstotliwości . Genetics , 164 (4): 1567–1587.
2. B Devlin i K Roeder (1999). Kontrola genomowa dla badań asocjacyjnych . Biometrics , 55 (4): 997–1004.
3. JK Pritchard, M Stephens i P Donnelly (2000). Wnioskowanie o strukturze populacji na podstawie danych genotypu wielopunktowego . Genetics , 155 (2): 945–959.
4. Gang Zheng, Boris Freidlin, Zhaohai Li i Joseph L Gastwirth (2005). Kontrola genomowa dla badań asocjacyjnych w ramach różnych modeli genetycznych . Biometrics , 61 (1): 186–92.
5. Chao Tian, ​​Peter K. Gregersen i Michael F. Seldin1 (2008). Uwzględnianie pochodzenia: badania dotyczące struktury populacji i asocjacji całego genomu . Human Molecular Genetics , 17 (R2): R143-R150.
6. Kai Yu, Podstruktura populacji i selekcja kontrolna w badaniach asocjacyjnych całego genomu .
7. Alkes L. Price, Noah A. Zaitlen, David Reich i Nick Patterson (2010). Nowe podejścia do stratyfikacji populacji w badaniach asocjacyjnych całego genomu , Nature Reviews Genetics
8. Chao Tian i in. (2009). Podgrupa genetyczna populacji europejskiej: Dalsza definicja przodków Markery informacyjne do rozróżniania różnych europejskich grup etnicznych , Medycyna molekularna, 15 (11-12): 371–383.